Махоумс — сын бывшего питчера, игравшего в Главной Лиге Бейсбола (MLB) Пэта Махоумса (англ. Pat Mahomes). Выступал за Техасский Технологический Университет, играя в бейсбол и американский футбол. В третий год обучения и выступления за Texas Tech, среди всех игроков NCAA Division I FBS он лидировал в нескольких статистических категориях, включая пасовые ярды (5,052 ярда) и пасовые тачдауны (53 тачдауна). После этого сезона он выдвинул свою кандидатуру на Драфт НФЛ 2017, где был выбран под десятым общим номером.

Свой первый сезон Махоумс провел в качестве запасного для Алекса Смита. В следующем сезоне, после обмена Смита в «Вашингтон Редскинз», Махоумс был назван стартером. В том сезоне Махоумс суммарно отдал пасов на 5097 ярдов, 50 тачдаунов и 12 перехватов. Он стал единственным квотербеком в истории, который бросил больше 5000 ярдов за сезон как в колледже, так и НФЛ. Он также повторил достижение Пейтона Мэннинга бросив 50 тачдаунов и 5000 ярдов за сезон. За такие достижения в свой первый сезон будучи стартовым квотербеком Махоумса выбрали в Pro Bowl, первую команду All-Pro, а также назвали игроком года в нападении НФЛ (NFL Offensive Player of the Year) и Самым ценным игроком НФЛ (NFL Most Valuable Player).

В плей-офф НФЛ сезона 2019/20 Махоумс вывел «Чифс» в Супербоул LIV, их первое появление в Супербоуле за 50 лет, где они обыграли «Сан-Франциско Форти Найнерс» принеся «Канзас-Сити» их первую победу с 1970 года. По итогу матча Махоумс был назван Самым ценным игроком Супербоула (Super Bowl Most Valuable Player), а также стал самым молодым обладателем этой награды.

6 июля 2020 года, подписав 10-тний контракт на сумму $477 млн с перспективой надбавок до общей суммы $503 млн, сменил Майка Траута в качестве самого высокооплачиваемого спортсмена в истории по сумме индивидуального контракта.